Тини Твеак то Паинкиллерс може створити не-зависне опиоидне дроге

У Сједињеним Америчким Државама, више од 90 људи свакодневно умире од предозирања рецептом и илегалним опиоидима. Суштина овог проблема је у томе што опиоидни лекови као што су оксикодон, фентанил, морфиј и хероин, на које се многи људи ослањају, управљају неподношљивим болом, такође имају хемијска својства која чине да се корисници осећају добро, што доводи до злостављања и зависности. То се, пак, дешава зато што су опиоиди непрецизни, активирајући не само рецепторе на људским ћелијама које ублажавају бол, већ и оне које изазивају зависност.

На срећу, научници су пробудили проблем: у четвртак је међународни тим најавио корак напред ка стварању нових врста опиоидних лијекова који ублажавају бол без икаквих нуспојава.

У документу објављеном у четвртак у часопису Ћелија, тим извештава да су користили 3Д снимање опиоидних рецептора да би развили једињење које се везује за ћелијски рецептор за ублажавање бола - капа-опиоидни рецептор - без везивање за рецепторе који индукују ефекте зависности лека. Ако то могу да усаврше, теоретски могу да створе нову класу опиоидних лекова који третирају бол без погоршања опиоидне кризе.

"Као што смо показали у раду, могли смо да користимо структуру да дизајнирамо нове молекуле налик леку (нпр. Лекови кандидати) са особинама које смо очекивали", др Бриан Ротх, професор фармакологије на Универзитету Север Каролина и један од аутора овог текста, каже Инверсе.

"У будућности, моја лабораторија и други ће користити структуру како би помогли у стварању сигурнијих и ефикаснијих лијекова против болова."

Научници су већ знали да када је капа-опиоидни рецептор везан опиоидним дрогама, он постаје активан, шаљући сигнале у мозак како би промијенио перцепцију бола. У студији, Ротх и његов тим добили су 3Д слике каппа-опиоидног рецептора у његовом активираном стању, а затим су користили ту информацију да синтетишу хемикалију сличну лијеку само активира овај рецептор - а не било који други рецептор који изазива нежељене споредне ефекте.

Осликавање рецептора у активном стању је посебно изазовно, јер се може пребацивати између активног и неактивног. Да би решили овај проблем, истраживачи су дошли до јединственог решења: стабилизовали су рецептор у свом активном стању са антителом и једињењем сличним леку.

Иако је истраживање још увијек у изнимно раним фазама, а истраживачи су далеко од тога да доносе нове лијекове на тржиште, овај рад представља важан корак у напорима да се схвати како се кемикалије могу везати само за к-опиоидне рецепторе а не другима.

"Ово је елегантна студија о тродимензионалној структури активног стања капа опиоидног рецептора", каже др Цхристопх Стеин, професор анестезиологије на Слободном универзитету у Берлину. Инверсе. Стеин није био укључен у ову студију, али је радио и на развоју опиоида који нису зависници. Он каже да овај рад представља посебно значајан напредак на пољу, јер научници до сада нису били у стању да добију структуре ових рецептора у активном стању.

С обзиром на то, Стеин каже да је студија ограничена тиме што није проведена на људима или животињама, а рецептори које су истраживачи идентифицирали били су конструирани, па остаје да се види да ли би се природни рецептор понашао на исти начин. Штавише, он напомиње да произвођачи дроге већ покушавају да направе опиоиде који су склони каппа-опиоидним рецепторима, а они још нису довели до лекова који нису заразни.

Ипак, тим се нада да ће њихов рад донијети резултате у будућности.

"Очекујемо да се ови резултати преведу у нове лекове са побољшаном селективношћу за капа-опиоидне рецепторе, будући да већина тренутних опиоидних лекова (као што су ОкиЦонтин или Вицодин) активирају сва три опиоидна рецептора, што је и разлог за неке њихове нуспојаве Данијел Вакер, др.сц., истраживачки сарадник у Ротховој лабораторији и један од аутора овог рада, каже Инверсе.

"Такође смо показали како хемичари могу да модификују постојеће лекове како би циљали специфичне сигнале низводно капа-опиоидни рецептори, што би додатно смањило њихове нуспојаве."

Вакер истиче да су капа-опиоидни рецептори занемарена тема у истраживању дрога, за коју се он и његове колеге надају да ће се фокусирати.

"То је била занемарена мета за дизајнирање не само побољшаних лијекова против болова, већ и за лијекове који би могли помоћи у борби против овисности опиоида код садашњих овисника", каже он.

Апстрактан: К-опиоидни рецептор (КОП) посредује деловање опиоида са халуциногеним, дисфоричким и аналгетским активностима. Дизајн КОП аналгетика лишен халуцинаторних и дисфоричних ефеката био је онемогућен некомплетним структуралним и механистичким разумевањем деловања агониста КОП-а. Овде, ми обезбеђујемо кристалну структуру људског КОП-а у комплексу са снажним епоксиморфин опиоидним агонистом МП1104 и на-телом који стабилизује активно стање. Поређења између неактивних и активних опиоидних рецепторских структура откривају значајне конформационе промене у везујућим џеповима и интрацелуларним и екстрацелуларним регионима. Опсежна структурна анализа и експериментална валидација осветљавају кључне остатке који пропагирају веће структурне прерасподеле и везивање трансдуктора које, заједно, објашњавају структурне детерминанте КОП фармакологије, функције и пристрасне сигнализације. Ови молекуларни увиди обећавају да ће убрзати конструкцију са сигурнијим и ефикаснијим к-опиоидним рецептором.