Шта је СЦА7 болест? Зашто научници могу бити један корак ближе леку

Дизајнерске терапије су третмани прилагођени одређеној болести, и нигдје није потребна већа потреба за новим терапијама него у групи поремећаја нервног система, познатог као "неуродегенеративне болести".

Многе од ових болести су уобичајене и познате, као што су Алцхајмерова или Паркинсонова болест. Међутим, неки су веома ретки, генетски поремећаји који су последица неисправног гена. Код свих ових болести, мутантни протеин који погрешно савија узрокује дегенерацију и смрт неурона. Једна ефикасна терапеутска стратегија је да се спречи да се неконтролисани протеин икада направи.

Спиноцеребеларна атаксија типа 7 (СЦА7) је једна таква болест у којој се нерви у различитим деловима мозга, укључујући и око, дегенеришу, што доводи до слепила и потешкоћа у ходању, говору и балансирању. СЦА7 је доминантно наслеђен - што значи да вам треба само једна лоша копија мутације која узрокује болест. Болест се јавља када се кратки део ДНК који кодира ген атаксин-7 погрешно понавља - као реч у књизи штампаној два или три пута. У овом случају, три хемијске јединице секвенце ДНК - Ц-А-Г - се понављају изнова и изнова.

Постао сам фасциниран болестима узрокованим овим поновљеним ДНК 1991. године, када, као М.Д.-Пх.Д. студент, открио сам прву ЦАГ поновљену мутацију одговорну за људску болест која се зове Кс-везана спинална и булбар мишићна атрофија, ретки неуромускуларни поремећај који погађа само мушкарце, узрокујући да постану слаби и понекад ограничени у колицима. Одлучио сам да постанем неурогенетичар - генетичар који се специјализирао за наслијеђене неуролошке болести - да се фокусира на ове поремећаје.

У недавном раду, моје колеге и ја описујемо методу која блокира производњу мутантног протеина да би зауставила напредовање неуродегенерације у оку. Надамо се да ће ова стратегија бити широко примјењива на заустављање прогресивне неуродегенеративне болести.

Како ДНК понавља узрок болести

Пацијенти са СЦА7 поседују низ од најмање 37 ЦАГ понављања у једном од њихових атаксин-7 гена. Пошто је СЦА7 доминантно наслеђена генетска болест, свако дете оболелог од СЦА7 има 50% шансе да наследи мутирани ген и да развије поремећај.

Атаксин-7 протеин је део велике колекције протеина који транскрибује ДНК гена у РНК гласника. Када се секвенца ЦАГ протеже изнад 37 понављања, она узрокује болест зато што узрокује да се протеин атаксин-7 "погрешно покрене". Овај мутирани деформисани протеин се затим акумулира у нервним ћелијама у мозгу и оку, уништавајући их. Случајно, акумулација погрешно савијеног протеина у СЦА7 је управо исти тип молекуларног проблема који се јавља код Алцхајмерове болести и Паркинсонове болести, где се погрешно савијени протеини, иако различити, акумулирају у мозгу пацијената.

СЦА7 пацијенти пате од двоструког удара када је у питању њихова болест. Поред дегенерације неурона у церебелуму и можданог стабла који узрокује СЦА7 пацијенте да развију атаксију - губитак способности да се обављају координисани покрети као што су ходање и разговор - такође узрокује да ослепе.

У овом тренутку не постоје лекови за лечење СЦА7, а болест је неумољиво прогресивна, тако да пацијенти подлежу болести од 10 до 25 година након почетка болести, у зависности од тежине болести. СЦА7 може изазвати симптоме у било ком узрасту, а многи пацијенти се појављују као млади, тинејџери или чак и деца.

Моја истраживачка лабораторија и друге истраживачке групе покушавају да развију третман за СЦА7. Будући да је стање резултат акумулације токсичног протеина који узрокује болести, ми смо закључили да би једна ефикасна терапијска стратегија била блокирање мутантног протеина од икада.

Нови тип дроге

Као и сви гени у људима или било ком другом организму, ДНК атаксин-7 болести прво мора бити транскрибован у молекулу РНК (мРНА). Тада се мРНА преводи, једна аминокиселина у исто време, да би се произвео атаксин-7 протеин.

Један од начина да се спречи стварање протеина од болести је да уништи мРНК пре него што се преведе у протеин. Истраживачи су радили на различитим техникама за уништавање РНК. Постоје два главна приступа. Она коју користимо, која се доказује као ефикасна, ослања се на кратки сегмент ДНК који је синтетизован у лабораторији и познат као антисенсе олигонуклеотид, или АСО.

АСО је кратки део ДНК који је синтетизован са секвенцом која савршено одговара циљној РНК. У ћелији, АСО се веже за циљну мРНК и формира дуплекс, хибридну молекулу ДНК-РНК, која је препозната као потенцијално страна и уништена. У нашој најновијој публикацији, направили смо АСО који одговара атаксин-7 РНА, и тестирали да ли може да лечи дегенерацију ретине код миша. Ови мишеви су конструисани са хуманом мутацијом СЦА7 гена и познато је да развијају ретиналну дегенерацију и постају слепи, баш као и њихови људски колеге.

Одлучили смо да се фокусирамо на болести ока прво зато што је око доступно и АСО-ови се могу доставити убризгавањем директно у стакласт хумор, желатинозну супстанцу која чини главнину очне јабучице.

Блоцкинг Блинднесс

У нашој студији, убризгавали смо атаксин-7 АСО у једно око и случајни контролни АСО у други. Открили смо да су очи убризгане са атаксин-7 АСО задржале способност да виде, за разлику од контролних очију. Зато што не можемо питати миша да ли је његова визија боља или лошија, ми смо мерили како неурони ретине реагују на стимулацију светлости, да би утврдили да ли се вид побољшао или погоршао.

Као што се очекивало, бољи вид је био у корелацији са нижим нивоима атаксин-7 мРНК и мање акумулације мисфолдед протеина. Важно је да смо такође тестирали да ли би испорука АСО након почетка губитка вида спречила даље погоршање вида. Наши резултати сугеришу да би наш третман могао да престане и чак да преокрене слепило.

Како можемо обавити генетско тестирање на особама са ризиком од развоја СЦА7 прије почетка болести, требало би бити могуће покренути терапију код људи са СЦА7 прије него што се појаве симптоми, како би се спријечило оштећење ока. Штавише, успех у лечењу СЦА7 очних обољења указује на то да коришћење истог АСО приступа за лечење СЦА7 мозговне дегенерације такође може деловати.

Док је терапија коју смо развили ограничена на пацијенте са СЦА7, појам коришћења АСО-а за циљање РНК који производе погрешно савијене протеине у чешћим неуродегенеративним болестима је у току у лабораторијама широм света, нудећи наду за пацијенте са Хунтингтон-овом болешћу и амиотрофичном латералном склерозом, који је такође познат као Лоу Гехриг-ова болест.

Имајући у виду недавни успех АСО терапије (Спинраза) као терапије за инфантилну спиналну мишићну атрофију, очекујемо да можемо да наставимо са клиничким испитивањима код пацијената са СЦА7, када се људски специфични атаксин-7 АСО лек усаврши и докаже бити безбедни.

Појава АСО-а и сродне терапије сугеришу да медицинска истраживања могу створити снажне нове третмане за многе неуродегенеративне болести у наредне деценије или двије. Како процене предвиђају да ће више од 20 милиона људи патити од таквих болести само у САД до 2050. године, ови напори су очајнички потребни.

Овај чланак је првобитно објављен на конверзацији Алберта Ла Спаде. Прочитајте оригинални чланак овде.